Kam smeruje liečba Huntingtonovej choroby
Vedci z Weizmannovho inštitútu objavili dve malé molekuly, ktoré môžu u
myší preniknúť cez hematoencefalickú bariéru, čím spomalia a dokonca zvrátia
účinky Huntingtonovej choroby, ktorá je nevyliečiteľná. Ľudský mozog je dobre stráženým riadiacim centrom. Jeho systém krvných
ciev je obklopený hustou bunkovou bariérou, ktorá bráni väčšine látok dostať sa
dovnútra alebo von. Táto opevnená bariéra chráni mozog, ale môže mu tiež
zabrániť v poskytovaní pomoci, keď ju potrebuje – napríklad v prípade
neurodegeneratívneho ochorenia. V novej štúdii, publikovanej
v EMBO Molecular Medicine ,
profesorka Rivka Dikstein a jej tím identifikovali dve malé molekuly, ktoré dokážu preniknúť
cez hematoencefalickú bariéru a znížiť hladiny defektného proteínu, ktorý
spôsobuje Huntingtonovu chorobu. Tie nielen spomalili postup choroby u
myších modelov, ale dokonca zvrátili niektoré jej symptómy. Predchádzajúce
snahy liečiť každý mechanizmus oddelene neboli dostatočne účinné a liečenia
zamerané na riešenie koreňa problému – samotného defektného proteínu huntingtín
– boli komplikované v tom, že sa ťažko rozlíšil defektný proteín od
normálneho.
Novú nádej objavil v roku 2019 doktor Anat Bahat,
výskumník v Diksteinovom laboratóriu na Weizmannovom oddelení biomolekulových
vied. Laboratórium už roky vykonáva základný výskum regulačného proteínu
Spt5, veľkého proteínu s mnohými funkčnými segmentmi, ktorý pomáha pri
produkcii molekúl mediátorovej RNA a je obzvlášť dôležitý pri produkcii
proteínov zapojených do zápalu. Bahat a kolegovia zistili, že niekoľko
malých molekúl môže inhibovať určité funkcie Spt5 bez toho, aby spôsobili
významné poškodenie iných funkcií proteínu. Vedci potom našli tri malé
molekuly, ktoré špecificky inhibovali expresiu mutantného huntingtínu bez
poškodenia expresie normálneho huntingtínu a iných proteínov spojených so
zápalom. V novej štúdii viedol Bahat tím výskumníkov, ktorí skúmali 17 molekúl
s chemickými štruktúrami podobnými tým, ktoré boli účinné v predchádzajúcej
štúdii, v nádeji, že identifikujú najúčinnejšie inhibítory expresie mutantného
huntingtínu. Pomocou bunkových kultúr z myšacieho modelu Huntingtonovej
choroby vedci identifikovali dve najúčinnejšie molekuly. Potom testovali
nové molekuly v bunkových kultúrach od ľudských pacientov s rôznym stupňom
genetického defektu, v každom prípade identifikovali významný pokles množstva
mutantného proteínu. Zároveň nedošlo k zníženiu expresie nemutovaného
proteínu – dôkaz, že nové molekuly robili svoju prácu s veľkou presnosťou.
“Zatiaľ čo iné
experimentálne liečby vyžadujú opakované operácie mozgu alebo chrbtice, tieto
molekuly by mohli pripraviť cestu pre účinnú a bezpečnú liečbu.”
Ďalšou fázou štúdie bolo testovanie dvoch vybraných
molekúl na geneticky modifikovaných myšiach, ktoré exprimovali plne ľudskú
verziu mutantného génu huntingtínu. Na začiatok boli myši liečené v
pokročilom veku, keď už vykazovali jasné príznaky choroby, pomocou infúzie
podávanej priamo do poškodenej časti mozgu v priebehu štyroch
týždňov. Liečba znížila expresiu mutantnej kópie génu a zvýšila podiel
relevantných zdravých proteínov v poškodenej oblasti mozgu. Liečbou sa podarilo
zmierniť aj niektoré škody spôsobené chorobou. Zvyšuje expresiu dvoch
génov, ktoré sú zvyčajne poškodené, čím dlhšie choroba postupuje: Jeden je
rastový faktor nevyhnutný pre prežitie nervových buniek a druhý patrí k
mitochondriám. „Aj keď model staršej myši simuloval chorobu v
pokročilom štádiu,“ vysvetľuje Bahat, „liečba do určitej miery uspela a vrátila
ručičky času. V štúdiách správania sme pozorovali zníženú úroveň
úzkosti a zlepšenie rovnováhy a koordinácie u liečených myší.
Podanie infúzie priamo do poškodenej oblasti mozgu si
však vyžaduje zložitý chirurgický zákrok, ktorý je pre pacientov rizikový a
bolestivý. Výskumníci sa preto snažili zistiť, či by liek bol účinný, keby
sa podával ako pilulka alebo injekciou. Boli nadšení, keď zistili, že
tieto alternatívne metódy boli úspešné aj pri znižovaní hladín mutantného
huntingtínu v mozgu myší a že molekuly zvládli dlhú cestu z úst alebo kože do
mozgu bez toho, aby prešli výraznou zmenou. Ich vlastnosti im umožňujú
prekročiť hematoencefalickú bariéru a vstúpiť do chorej oblasti priamo po
príchode na miesto určenia. Jedna z týchto malých molekúl preukázala liečivý
účinok pri obzvlášť nízkych dávkach – čo je dôležitá vlastnosť lieku určeného
na humánne použitie. Jeho nevýhodou však bolo, že mal vplyv na viac ako
1000 ďalších génov. Druhá molekula vyžadovala vyššie dávky, ale ukázala sa
ako relatívne cielená zbraň: Znižovala expresiu mutantného génu bez toho, aby
spôsobovala vedľajšie účinky alebo akékoľvek rozsiahle zmeny v iných génoch.
“V posledných rokoch sa
ukázalo, že veľké regulačné proteíny možno presne zacieliť pomocou malých
molekúl. Toto pochopenie by mohlo položiť základy pre nové spôsoby liečby
rôznych chorôb.”
V záverečnej časti štúdie výskumníci skúmali účinky
liečby pri perorálnom podávaní v priebehu dvoch mesiacov, v počiatočnom štádiu,
keď sa prvé príznaky ochorenia ešte len začali objavovať. Všetky choré
myši vykazovali zvýšené hladiny úzkosti pred začiatkom experimentu, ale u tých,
ktoré dostali liečbu, sa úzkosť vrátila na normálnu úroveň. Postupom času
sa strata rovnováhy a hyperaktivita chorých myší v kontrolnej skupine
zhoršovala, zatiaľ čo liečené mali menej podstatné poškodenie rovnováhy a
nemali hyperaktivitu. Tieto zistenia spolu s ďalšími testami ukázali, že
nové lieky odďaľujú progresiu ochorenia, aj keď sa podávajú v počiatočnom
štádiu. “S potešením sme zistili, že malým molekulám sa podarilo dostať do
mozgu bez toho, aby prešli zmenami a bez toho, aby sa cestou rozpadli,”
hovorí Dikstein. „Zatiaľ čo iné experimentálne liečby vyžadujú opakované
operácie mozgu alebo chrbtice, tieto molekuly, podávané perorálne alebo pomocou
injekcie, by mohli pripraviť cestu pre účinnú a bezpečnú liečbu Huntingtonovej
choroby. V posledných rokoch sa ukázalo, že určitá funkcia veľkých regulačných
proteínov sa dá presne zacieliť pomocou malých molekúl bez toho, aby sa
poškodilo celkové fungovanie týchto proteínov. Toto pochopenie by mohlo
položiť základy pre nové spôsoby liečby rôznych chorôb.“
Originál článku tu.
Ďalší článok o tomto výskume tu.